La matematica delle cellule staminali

Le cellule staminali sono in grado di differenziarsi in vari tipi di cellule, come quelle muscolari, epiteliali o del sangue. Nuove tecnologie come il single-cell RNA sequencing permettono di misurare lo stato di ogni singola cellula nelle diverse fasi della sua evoluzione. Tuttavia, l'analisi di una cellula mette fine alla sua vita, quindi non possiamo misurare la stessa cellula in due momenti distinti del suo processo di differenziazione. Questo rende molto difficile ricostruire il percorso di differenziazione di ogni cellula staminale: sarebbe un po' come provare a ricostruire un intero film a partire da pochi fotogrammi.

La soluzione di questo intrigante problema biologico richiede strumenti matematici raffinati, come la teoria del trasporto ottimo. Questa branca della matematica studia come trasportare una distribuzione (di merci, massa, ecc.) in un'altra, al minimo costo.

Scopri di più sul trasporto ottimo in questo articolo sul professore della Bocconi Giuseppe Savaré.

In questo problema legato alle cellule staminali, il trasporto ottimo è impiegato per collegare punti temporali consecutivi al fine di ricostruire intere traiettorie di differenziazione a partire da singoli istanti.

Il problema è ulteriormente complicato dalla 'sparsità' dei dati disponibili, cioè dal fatto che in ogni istante di tempo vengono misurate solo poche cellule. Finora, un algoritmo sviluppato da Geoffrey Schiebinger e coautori permetteva di trattare il caso in cui ad ogni istante venissero misurate molte cellule, ma non era in grado di gestire lo scenario 'sparso' ed era quindi di difficile applicazione pratica.

È qui che entra in gioco l'astrazione matematica elaborata da Hugo Lavenant, assistant professor al Dipartimento di Scienze delle Decisioni della Bocconi. In collaborazione con lo stesso Schiebinger e con Young-Heon Kim e Stephen Zhang della University of British Columbia, Lavenant ha elaborato un modello per le traiettorie di differenziazione cellulare basato su equazioni differenziali stocastiche, giustificando così l'uso del trasporto ottimo nello scenario 'non sparso' e rendendo possibile l'inferenza anche nel ben più impegnativo scenario 'sparso'.

"Questo dimostra quanto possa essere potente un'astrazione matematica", spiega Lavenant. "Mi ci è voluto un po' per comprendere a fondo il problema biologico e dargli una formulazione matematica precisa, ma è stato un ottimo investimento di tempo. È molto soddisfacente quando la matematica che hai sviluppato permette di affrontare un ulteriore livello di complessità nell'applicazione. Allo stesso tempo, le applicazioni possono spingerti a indagare nuovi problemi teorici che potranno poi risultare utili in altri contesti".

"Per esempio, questa applicazione sulle cellule staminali ci ha stimolati a lavorare sul trasporto ottimo non bilanciato, in cui, nel passaggio dalla distribuzione di partenza a quella di arrivo, una certa quantità di massa può essere aggiunta o sottratta. In questa applicazione biologica, tale 'complicazione' matematica serve a modellizzare il fatto che - lungo il loro processo di differenziazione - le cellule possono duplicarsi o morire. Questo pone anche questioni matematiche molto interessanti di per sé, per le quali abbiamo promettenti risultati preliminari che potranno contribuire alla teoria del trasporto ottimo in generale. È come un continuo avanti e indietro tra applicazioni e teoria, che arricchisce entrambe le parti".

Per saperne di più

H. Lavenant, S. Zhang, Y.-H. Kim and G. Schiebinger (2021) "Towards a Mathematical Theory of Trajectory Inference." Preprint on arXiv: https://arxiv.org/abs/2102.09204

H. Lavenant (2021). "Unconditional Convergence for Discretizations of Dynamical Optimal Transport." Mathematics of Computation, 90(328), 739-786. https://doi.org/10.1090/mcom/3567

H. Lavenant, S. Claici, E. Chien, & J. Solomon (2018). "Dynamical Optimal Transport on Discrete Surfaces." ACM Transactions on Graphics, 37(6), 1-16. https://doi.org/10.1145/3272127.3275064

G. Schiebinger, et al. (2019). "Optimal-Transport Analysis of Single-Cell Gene Expression Identifies Developmental Trajectories in Reprogramming." Cell, 176(4), 928-943. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.006